Vacunas frente a COVID-19 y la pregunta de la inmunidad esterilizante

 El otro día en un programa de televisión disentí de mi colega Javier Cantón cuando afirmó que las actuales vacunas frente a SARS-CoV-2 protegerán al vacunado pero éste seguirá siendo infectivo. Es una pregunta importante, ¿puede infectar un vacunado? a la que la única respuesta en el momento actual es "No lo sabemos".  Por eso me sorprende y también me molesta un poco que se insista como un mantra repetido hasta la saciedad que "estas vacunas no protegen de la transmisión". 

Tenemos que ir un rato a segundo de inmunología (¡atención, clase dificil!). Hay un concepto que es el de"inmunidad esterilizante" ¿Qué quiere decir esto? Se refiere a una respuesta inmune potente que impide que el virus o la bacteria replique casi desde el minuto uno. Aplicado a las vacunas, se dice que una vacuna confiere inmunidad esterilizante cuando impide la infección por el virus (o la bacteria) en el sujeto vacunado porque ofrece una barrera potente y precoz. En el otro espectro estarían respuestas inmunes "no esterilizantes" que permitirían que el microbio nos infecte pero que acabaría siendo controlado. Este concepto siempre me ha parecido un poco tramposo porque se presenta como un "todo o nada" cuando en realidad es un fenómeno cuantitativo. La inmunidad "esterilizante" no existe en sentido estricto, porque el sistema inmune, también el del sujeto vacunado, ha de entrar en contacto con el germen, para poder ser activado con las respuestas memoria inducida por las vacunas. Hablando en plata, que el virus, entrar entra y replicarse se replica, lo que pasa es que lo hace poco, pocos ciclos, porque el sistema lo controla muy rápido y no le da cancha.

¿Cómo se mide esto? Hemos de situarnos en dos escenarios, y esto es lo importante en las vacunas frente a SARS-CoV-2. Una vacuna puede inducir una fuerte inmunidad preferentemente en mucosas o preferentemente en los órganos. Os pongo una imagen de una revisión magnífica de Florian Krammer que os recomiendo a los que hablais inglés Revision vacunas en Nature de Florian Krammer

 

En el panel (a) teneis lo que pasa en la infección natural. El virus infecta la faringe y pasa luego a los pulmones. El sistema inmune genera inmunidad a nivel de mucosas donde se produce un anticuerpo que se secreta en esa región y que llamamos IgA secretora. Además genera inmunidad "sistémica" en los órganos, son los anticuerpos de tipo IgG, IgM e IgA. ¿Es la misma IgA la sistémica que la secretora? No, la IgA secretora es un doblete de dos moléculas de anticuerpo tipo IgA ensamblados por una proteína "S" secretora que hace que pueda liberarse a las mucosas. MUY IMPORTANTE: Las inmunoglobulinas sistémicas son fáciles de medir, son los tests que os haceis en casa con una gota de sangre, pero la IgA secretora es muy difícil de medir y de hecho en casi ningún estudio publicado se ha medido.

Ahora vais a vacunaros con las vacunas del panel (b). En todas las vacunas se ha demostrado que se inducen anticuerpos en sangre, y de los buenos, los neutralizantes, los que machacan el virus. Pero no se ha medido si producen IgA secretora en mucosas. Por eso el "mantra" de que es teóricamente posible que esteis protegido de la infección en los pulmones pero no en la garganta y entonces aunque no vayais a enfermar ni morir, podríais en teoría tener el virus en la garganta replicando e infectando a los de alrededor. Vacunas que no inducen inmunidad esterilizante según se dice. 

Y ahora vienen las buenas, las vacunas fetén que están en el panel (c). Son vacunas que inducen grandes cantidades de anticuerpos en mucosas y pocos anticuerpos a nivel sistémico. La IgA secretora que inducen bloquearían al virus en la primera estación del trayecto y lo demás se cortaría, no habría segunda estación (pulmones) ni tercera (otros órganos). ¿Cómo se consigue esto? Con la instilación o vacunacion directamente en la mucosa, generalmente por inhalación nasal de la vacuna. Esto se ha demostrado en muchos modelos animales y funciona muy bien protegiendo sobre todo frente a... exacto, virus que infectan por vía respiratoria, como el SARS-CoV-2. Por eso los defensores de estas vacunas afirman que son las mejores, las más completas y potentes porque inducen esa inmunidad poderosa en la primera estación y por tanto impedirán al virus replicar en la faringe y no sólo nos protegerán a nosotros, sino también a los que nos rodean porque tendremos una faringe "esterilizada" (de ahí el término esterilizante aplicado a la inmunidad).

¿Es todo tan blanco y negro? Personalmente creo que no es así. ¿Qué datos objetivos tenemos? Los de los modelos animales, sobre todo el de macacos. A estos monitos se les vacuna con las mismas vacunas y a las mismas dosis que se han empleado en los ensayos clínicos en humanos. La diferencia es que después de vacunarlos se les infecta con el SARS-CoV-2 y se mide si la vacuna protege. En todos los prototipos ensayados la vacuna protege de la enfermedad, no hacen neumonías. Pero algunos estudios han medido la carga viral, la cantidad de virus en la garganta. Recordad que la inmunización no es via nasal sino intramuscular como las vacunas que nos van a poner. Si encontraramos que hay virus en la garganta por PCR al mismo nivel que en el macaco no vacunado querría decir que mis colegas que defienden que la inmunidad esterilizante solo la inducen las vacunas inductoras de inmunidad mucosa (por aplicación nasal) tendrían razón. Pero si el virus no se aisla o disminuye mucho en los macacos vacunados por vía intramuscular, entonces ese escenario de blanco y negro -inmunidad sistémica frente a mucosa- no sería cierto. ¿Qué pasa en estos macacos vacunados e infectados? Os lo resumo en esta tabla que es también una revision del artículo de Florian Kramer.

En el recuadro rojo teneis la protección en la faringe (URT, upper respiratory tract) o en los pulmones (LRT, low respiratory tract). Todos los prototipos menos uno inducen protección parcial en las vías respiratorias superiores, lo que quiere decir que la carga viral en la faringe de los macacos vacunados e infectados es menor que en el macaco no vacunado,  es decir que la inmunización intramuscular y/o la generación de inmunidad sistémica también reflejan una inmunización en mucosas y una protección parcial. Pero fijaos en tres prototipos que está en las tres últimas filas: una vacuna de adenovirus, una de ARN y otra de subunidades -tres vacunas diferentes- producen protección parcial (1)  o completa (2): no hay virus o disminuye mucho en la faringe superior a las dosis altas de vacunación, que son las que se utilizan en los ensayos clínicos. Por tanto no es blanco y negro, sino una gama de grises que tiran a blanco en algunas vacunas. El propio Krammer en el artículo dice que sugieren inmunidad esterilizante. Por lo tanto, no creo que pueda afirmarse que las vacunas por vía intramuscular no inducen inmunidad mucosa y que casi de manera inevitable "no impedirán la transmisión del virus a partir de un vacunado" como se dice repetidamente por mis compañeros. La respuesta es "no lo sabemos", pero los datos de los macacos son prometedores. Sólo los estudios a medio y largo plazo cuando estemos vacunados la mayoría de la población nos dirán si además cortamos la transmisión. En virología decimos que a veces "los macacos exageran", tendremos que ver lo que pasa en humanos.

Hay además otra forma de probarlo, polémica pero posible, otro día hablamos de esto.

- Pero... oiga...

- Sí dime... 

- ¿Por qué no se nos inmuniza por vía nasal? ¿por qué todas las vacunas son por vía intramuscular?

- Me alegro que me haga esa pregunta. Hay tres motivos: el primero es que esas vacunas son de virus defectivos o lo que llamamos replicones virales. Son las que desarrollan nuestros compañeros Luis Enjuanes y su grupo en el Centro Nacional de Biotecnología, y son más difíciles de generar. El segundo motivo es que requieren controles de seguridad mucho mayores que las vacunas por vía intramuscular porque hay que descartar que la vacuna -aunque sea un vector viral no propagable- no infecte células del sistema nervioso. Recordad que un síntoma de la COVID es la pérdida de olfato que se produce porque las neuronas del olfato que llegan a la nariz se infectan y se destruyen por el virus. Esas neuronas se conectan con las del bulbo olfatorio en la base del cráneo. Por tanto esas vacunas requieren controles de seguridad más rigurosos que las vacunas por vía intramuscular. Las agencias reguladoras probablemente pidan estudios de seguridad en modelos animales, y esto enlentece el desarrollo de este tipo de vacunas. Otros grupos las han generado ya pero -y este es el tercer motivo- no son financiadas por la industria por el riesgo y el tiempo que requiere su desarrollo. Recordemos que, nos guste o no, sólo las vacunas en las que las compañías farmacéuticas han invertido del orden de 500 millones de euros para alcanzar ensayos en fase III han llegado hasta el final y se han producido para su uso en humanos. Se ha propuesto inyectarlas vía intramuscular para que su desarrollo sea más rápido, pero entonces ¿inducirán la inmunidad en mucosas mejor que as otras vacunas que se inyectan? No lo sabemos. 

Hay otro inconveniente potencial de estas vacunas: si el esquema (c) del dibujo es cierto, inducirían un bajo nivel de anticuerpos sistémicos como indica Florian Krammer en el texto. Estos prototipos tendrán que demostrar que sí lo hacen y a niveles suficientes porque los anticuerpos sistémicos impiden que el virus se extienda y nos protegen de la enfermedad severa, la neumonía grave y la muerte, algo frecuente en este coronavirus que no es como los catarrales que se quedan en mucosas. Es fácil de ver, basta medir los anticuerpos neutralizantes en sangre inducidos por una vacuna intranasal. 

Lo dicho, no hay blancos y negros en biología salvo raras excepciones, pero en ciencia hay que demostrar todo. ¿Protegería una vacuna intranasal si al macaco lo infectamos con una sonda que llega a la traquea? No olvidemos que el virus no sólo va en las gotículas sino en los aerosoles que llegan al pulmón y escapan a los mecanismos locales de defensa y filtrado como los cilios.

A veces lo mejor es enemigo de lo bueno y quizás este dicho se aplique a este escenario. Una vacuna "mejor" puede no ser tan "buena" para un desarrollo urgente y es difícil que llegue a fases finales. Un día comentaré este tema que es muy importante. ¿Qué va a pasar con las vacunas que lleguen mucho más tarde? (Y en este escenario de fórmula 1, llegar seis meses después a ensayos clínicos es llegar muy tarde)

Bueno hoy os he dado un rollo inmunológico del copón, pero espero que os haya aclarado el motivo de mi discrepancia con Javier Cantón.