Cuaderno de bitácora 16 de julio. ¿Qué ha pasado con los maravillosos tratamientos?


Uno de los aspectos más decepcionantes para mí a lo largo de la pandemia es la expectativa creada con los tratamientos para la infección COVID-19.

Ante una situación dramática todos queremos soluciones y exigimos a veces lo que no es posible. En el caso de la pandemia por SARS-CoV-2, en los terribles días de marzo y abril, cuando los muertos se contaban por miles y los afectados por docenas de miles, todos necesitábamos una esperanza.

Y todos nos volvimos a la medicina, a los sanitarios que cuidaban de nosotros para pedir algo más, una solución. En estas sociedades de lo inmediato nadie está acostumbrado a esperar, y se tolera mal la frustración, y parece imposible que no haya una solución para todo. Es otra de las lecciones de esta epidemia: ante una nueva enfermedad no hay soluciones mágicas, no hay fármacos, no hay vacunas, hay que inventarlos, generarlos, producirlos. Y esto requiere tiempo, un tiempo que era difícil de vivir cuando tanta gente sufría y estaba muriendo.

Os lo expliqué en una de las primeras entradas: cuando aparece una nueva enfermedad, lo más rápido es lo que llamamos el "reposicionamiento de fármacos", probar si medicamentos ya aprobados para tratar otras enfermedades son útiles en esta, la COVID-19. ¿Cómo se seleccionan esos candidatos? Hay tres grandes abordajes:
- Utilizar fármacos útiles frente a otros virus y utilizados previamente en el SARS
- Utilizar fármacos que podrían atacar al virus a lo largo de su ciclo
- En el caso de COVID, al existir una "tormenta de citocinas", detener ese circuito tan dañino con medicamentos inmunosupresores.

Así se creó la primera lista de candidatos. La única manera de demostrar su eficacia es utilizarlos en los pacientes, pero de manera controlada, es decir en ensayos clínicos en que todos los pacientes son tratados con los medios convencionales y en un grupo además se ensaya uno de estos medicamentos. En medicina no vale decir "a mí me parece que funciona" "pues a mí me va bien"... pero sobre todo en una enfermedad como esta en que muchos pacientes tienen una buena evolución y se curan solos. Este es el juego de la ciencia médica, lo demás es el crecepelo del Dr Johnson que vemos en las películas del Oeste.

Y los ensayos clínicos empezaron y van dándonos resultados, desgraciadamente todos malos.

Pero antes de entrar en el análisis de los datos quiero hacer una reflexión. Alrededor de los tratamientos se montó un circo mediático que en ocasiones llegó a ser obsceno. Porque daba falsas esperanzas basadas en datos sin valor científico, porque gran cantidad de opinadores y expertos surgieron de la nada -más bien de la oscuridad- para afirmar eficacias no demostradas y curas milagrosas, sin hablar de los cretinos de las redes que recomendaban jugo de papaya y un poco de sal en la lengua. Toda esta gente ha hecho mucho daño, generando esas esperanzas en personas desesperadas y aprovechando el impacto de los medios, especialmente las televisiones que no siempre han sido todo lo profesionales que debían haber sido.

No teníamos nada. Esa era la realidad y los médicos echábamos mano de lo que había, en ocasiones dentro de un ensayo clínico, en otras en lo que se llama "uso compasivo", utilizar un compuesto cuando no hay nada más que podamos ofrecer. ¿Pasamos revista a la tempestad de estos meses?

- Empezamos tratando con un antiviral utilizado frente al VIH, el Kaletra, una combinación de Lopinavir y Ritonavir, activo frente a la proteasa del VIH y activo en el tubo de ensayo frente a la proteasa del coronavirus. Las expectativas eran malas porque no fue eficaz frente al coronavirus de 2003, el SARS. Y aquí tampoco lo ha sido. Un artículo publicado en el New England Journal of Medicine la revista médica más prestigiosa del mundo que no mostró ningún beneficio significativo.

- Otro fármaco anti-VIH, el Darunavir se ha utilizado sin ningún criterio y en consecuencia no ha dado nada. Hasta el laboratorio que lo fabrica tuvo que anunciar que no iba a funcionar y que ellos no apoyaban su uso. Pero algunos "creyentes" siguieron haciendo ensayos sin ninguna base científica.

- Seguimos con el REMDESIVIR, un fármaco diseñado contra el virus del Ebola, que no funciona frente a ese virus, y que muestra cierta actividad también en el tubo de ensayo. Se publicó un primer ensayo inaudito también en el New England Journal o Medicine que nunca debiera haberse publicado porque no cumplía los requisitos mínimos: pocos pacientes, falta de grupo control, conclusiones no sustentadas por los datos. Más recientemente se publica el primer estudio controlado con Remdesivir también en el New England. Muestra un cierto beneficio en pacientes con un cuadro moderado definido por neumonía que requiere oxígeno pero no incubación ni ventilación mecánica. El fármaco no mejora lo que llamamos "objetivos duros" como la muerte o terminar en intensivos. Su efecto es disminuir  los días de hospitalización de una media de 15 días a una media de 12 días. Nos hace ganar  una cama hospitalaria y dar de alta al paciente tres días antes. No es un gran logro en mi opinión pero este resultado hace que el fármaco se apruebe para el tratamiento de la COVID-19. En circunstancias normales su aprobación habría sido más que discutida dado su escaso beneficio y su elevado precio. En el ensayo, que está bien realizado, hay un dato poco presentable. El objetivo primario del ensayo era disminuir las muertes. Al ver que no se cumplía este objetivo -esencial para la aprobación- la compañía cambia el objetivo primario en mitad del estudio, algo inaudito. Es como decir en una carrera de mil metros que ahora voy a poner la meta en los cuatrocientos porque veo que a los mil metros no llego.

- El interferón beta se ha utilizado sin datos concluyentes.

- Los fármacos frente a las tormentas de citocinas se están evaluando. No hay datos concluyentes de ninguno por el momento con la excepción de la hidrocortisona. Este corticoide es un potente antiinflamatorio utilizado en el distress respiratorio. Su uso era controvertido porque en el SARS no se llegó a ninguna conclusión clara sobre su utilidad y algunos meta-análisis decían que había mayor mortalidad en los pacientes tratados con corticoides. Sin embargo, uno de los brazos del estudio Recovery demuestra que sí hay un beneficio en pacientes muy graves, y por primera vez un fármaco logra reducir la mortalidad. La reducción es modesta, en uno de cada 5 o en uno de cada 7 pacientes según su gravedad, pero es un beneficio demostrado. Es casi lo único que tenemos, pero no logra salvar a 4 de 5 pacientes.

- Dejo para el final el ejemplo más indecente, desde el principio hasta su final: la hidroxicloroquina. ¿Os acordáis de como asaltábamos las farmacias? ¿De cómo cada día grandes eminencias salían en la tele para decirnos que era la bomba? El inicio de esta historia fue patético: el médico francés Didier Raoult publicó un trabajo chapuzas que no tenía un pase, que no fue evaluado y que firmaba el editor de la revista como autor. Esos datos no fueron corroborados por media docena de pequeños estudios posteriores. Increíblemente las autoridades chinas lo recomendaban sin datos publicados y se inició una huida hacia adelante. En España se registraron 18 estudios diferentes con hidroxicloroquina, solo uno ha llegado al final y los datos han sido presentados en un congreso pero no publicados y no muestra ningún beneficio. Además se adobó con un escándalo cuando la revista The Lancet, la segunda más prestigiosa del mundo después del New England, publicó un estudio que decía que no funcionaba y que se basaba en datos falsos. Más confusión. Los estudios más serios publicados hasta el momento -y a la espera de los datos del Recovery- no muestran ningún beneficio. Con este fármaco el circo mediático alcanzó su cima, grandes expertos anunciando que era la caña, campañas de recogida de fondos por crowfundng, ensayos clínicos absurdos financiados.

Porque hay otra lección de esta epidemia. Los único que están dando datos sólidos son los Ingleses. ¿Por qué? Porque se dejaron de protagonismos y centralizaron todos los estudios. En Reino Unido no hubo 17 estudios sobre hidroxicloroquina, ni 17 estudios sobre el Kaletra, ni 17 estudios sobre corticoides... hay un único gran estudio, el Recovery con una serie de ramas de tratamiento, con grupos controlados, cumpliendo todos los requisitos éticos y científicos. Sólo con estos grandes estudios es posible obtener datos concluyentes, sobre todo cuando el beneficio es pequeño. En España cada hospitalito hizo su ensayo. Sólo los buenos clínicos pusieron sus pacientes en los grandes estudios internacionales, el de Remdesivir, o en los ensayos de la OMS denominado Odisey, o en los multicéntricos de las compañías farmacéuticas con los inmunomoduladores. De estos estudios saldrán datos concluyente, el resto es energía desperdiciada.

¿Cual es el futuro? El reposicionamiento en mi opinión ha fracasado. No tenemos un fármaco eficaz, que cure, que detenga al virus. Necesitamos los nuevos fármacos desarrollados frente al nuevo coronavirus. Este proceso es más complejo y más largo, porque se generan y diseñan específicamente contra este virus y han de demostrar su eficacia en animales y sobre todo su falta de toxicidad antes de pasar a ensayos clínicos. Pero llegarán y llegarán antes de lo esperado, y serán importante frente a otros coronavirus que en el futuro puedan causar nuevas pandemias.

Son los tiempos de la ciencia. Los otros son tiempos motivados por la desesperación que desgraciadamente genera espejismos.

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Comentarios

  1. Como nos tienes acostumbrados, gracias por tu rigor y amenidad.

    Estamos faltos de divulgación pedagógica y honesta.

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  2. Muy buenas reflexiones, Pepe. Solo una observación: no entiendo que, hablando de supuestos antivirales, no se hayan planteado más estudios de tratamiento precoz. En el caso de la gripe, sabemos que el Oseltamivir debe utilizarse en las primeras 72 horas. Por lógica, los antivirales tendrían más opciones de ser eficaces si se utilizaran en los primeros días, bloqueando unión a receptores, entrada en las células, multiplicación o diseminación. Pasada esa fase, pobre efecto es de prever sobre las respuestas inmunes. No entiendo tanto estudio, con tiempo y dinero gastados, en intentar evitar la multiplicación de un virus que ya se ha extendido y ya está provocando respuestas anómalas en el huésped...

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