Tratamientos frente a COVID-19 ¿cuándo y cómo?

¿Por qué no tenemos fármacos frente al SARS-CoV-2?

El desarrollo de fármacos es un proceso largo y costoso que requiere del trabajo del mundo académico y el industrial y la aplicación de conocimiento y tecnología. 

Cuando yo estudiaba medicina se me dijo que los antivirales eran una utopía, que los antibióticos eran frente a las bacterias y algunos parásitos. La historia ha roto ese falso dogma y hoy vemos como la gran pandemia del siglo XX, el SIDA se controla con un arsenal de medicamentos que permiten que nuestros pacientes tengan una esperanza de vida normal. Más espectacular ha sido todavía el tratamiento de la hepatitis C que es curativo y erradicará esta infección en una década.

En este contexto es llamativo que no tengamos fármacos frente a virus respiratorios. Frente a la gripe hay antivirales pero de baja eficacia y el motivo de que no se hayan desarrollado más es que tenemos una  vacuna, no maravillosa, pero que hace su trabajo.

Cuando apareció el SARS en 2003, se intentaron algunos tratamientos, pero al ser una infección que se autolimitó en 9 meses y causó sólo 8.000 casos y 800 muertes, no se desarrolló una investigación mantenida en la búsqueda de fármacos.  El MERS que surgió a partir de 2012 tiene un lento goteo de casos hasta los 2.500 reportados hasta la fecha y tampoco se han buscado en profundidad medicamentos.

¿Qué podemos hacer frente a la nueva epidemia provocada por SARS-CoV-2? Sabemos que no tendremos una vacuna antes de un año, por lo que identificar nuevos fármacos es una prioridad. 

Os resumo las rutas de investigación y tratamiento se están desarrollando.

1. Utilizar los fármacos que se utilizaron frente a otras infecciones por Coronavirus como el SARS en 2003 y MERS en 2012 así como antivirales frente a otros virus. Debido a que los virus ARN comparten distintos mecanismos de replicación, es potencialmente posible que un antiviral no sea exclusivo de un virus determinado sino que actúe sobre distintas especies. Esta estrategia es la que se está siguiendo como medida urgente.

El problema es que al haberse tratado un número relativamente bajo de pacientes con SARS y MERS no se pudieron sacar conclusiones robustas de estos trabajos. No se hicieron ensayos clínicos con los criterios científicos que nos hubieran permitido concluir sobre la eficacia real de estos tratamientos.

Los fármacos acutalmente en esta estrategia son el Interferón clase I (alfa y beta), la ribavirina, el inhibidor del VIH Kaletra que combina dos inhibidores de la proteasa (Lopinavir y Ritonavir). A estos fármacos se han sumado nuevos antivirales como el Favipravir, un antigripal, el Remdesevir, un antiviral desarrollado conta el Ebola y la Cloroquina, un antipalúdico con actividad frente a distintas familias de virus. Se han realizado y se están realizando ensayos clínicos para concluir la eficacia de estos fármacos. Por el momento, ninguno de estos medicamentos tiene un impacto "milagroso" sobre la enfermedad pero tendremos que esperar a los resultados de los ensayos en marcha.

2. Buscar nuevos fármacos utilizando distintas estrategias.

- Hacer un cribado de moléculas a ciegas. Mediante procedimientos de química combinatoria se han generado grandes colecciones de compuestos que podrían ensayarse para ver si alguno funciona frente al Coronavirus. Hay plataformas que pueden estudiar cientos de miles de moléculas. El problema es que el desarrollo posterior de una potencial molécula activa, lo que llamamos un "hit" llevará un desarrollo muy largo porque hay que evaluar su toxicidad y eficacia "in vivo".

- Hacer cribado de fármacos existentes. Este abordaje también se llama "reposicionar" fármacos. Es posible que medicamentos que se utilizan frente a otras enfermedades puedan ser útiles frente al SARS-CoV-2. Esto suena raro pero no lo es porque los virus utilizan la maquinaria de nuestras células y un medicamento que ataque una de las piezas de esa maquinaria esencial para el SARS-CoV-2 podría bloquear la infección. Por ejemplo un anti-tumoral. 

-  Fármacos dirigidos. El conocimiento de los mecanismos de infección y multiplicación del virus nos permite identificar moléculas que bloqueen distintos pasos del ciclo del virus, por ejemplo la entrada, o los enzimas que le permiten replicarse. Si conocemos el mecanismo podemos diseñar fármacos que lo interfieran. Así se descubrieron fármacos frente al VIH y el virus de la Hepatitis C.

- Diseño "in silico" por ordenador. Con las herramientas de la biología estructural moderna podemos generar modelos de las proteínas del virus y su replicación y a partir de esas estructuras generadas por ordenador o cristalografía podemos diseñar moléculas que bloqueen la estructura. Imaginaos que tenemos la estructura de una llave concreta diseñada en el ordenador y que diseñamos un pequeño elemento metálico que encaja en uno de sus dientes y bloquea que gire la cerradura. Así podemos hacerlo con los virus y de hecho ya se han hecho esas estructuras modelizadas por ordenador.

- Actuar sobre otros mecanismos de enfermedad provocados por el Coronavirus. También podemos actuar no directamente sobre el virus sino sobre sus consecuencias, por ejemplo sobre la inflamación que produce o la "tormenta de citocinas" que acaba matando al paciente. 

¡Pues ya está! 

Pues no. 

A partir de que tengamos un "hit" o prototipo se inicia un largo proceso de prueba que incluye la actividad en cultivos celulares, estudios de toxicidad, ensayos en animales y finalmente el ensayo en humanos que incluye tres fases de estudio que requieren -si se llega al final- no menos de cinco años de desarrollo. 

Por eso si un fármaco ya existente, un antiviral o uno que se "reposiciona" es activo tenemos mucho terreno ganado porque podemos entrar directamente en fase clínica ya que conocemos su toxicidad y actividad sobre animales. Estos son los que a corto plazo pueden darnos una posibilidad.

El desarrollo de un fármaco anti-Coronavirus de este grupo de moléculas que se pueden probar de manera inmediata tiene dos limitaciones:

- Hay que demostrar la actividad, por ejemplo de un anti-tumoral, en cultivos celulares en que infectamos con el SARS-CoV-2 y demostramos que nuestro compuesto lo bloquea o lo mata. Pero el crecimiento de este virus tan peligroso requiere estructuras de seguridad biológica de alto nivel, un nivel 3 estricto y probablemente casi un nivel 4 al transmitirse por el aire. Estos laboratorios escasean y limita la prueba de miles de prototipos.

- Cuando se prueba en pacientes, por motivos éticos se ofrece a pacientes muy graves. Pero en ocasiones en estadios muy avanzados de la enfermedad, ya ningún fármaco puede hacer nada y corremos el riesgo de perder un efecto positivo. Por ejemplo ha salido un estudio que no muestra eficacia de Kaletra, el antiviral contra el VIH, pero se aplicó a pacientes avanzados, y queda la duda de si podría funcionar en estadíos menos graves e impedir la progresión de la enfermedad. 

En la práctica ¿qué se está haciendo? Se trata a los pacientes menos graves con fármacos poco tóxicos como Hidroxicloroquina y otros antibióticos, en los casos con síntomas respiratorios más serios se trata con Kaletra. Otros pacientes entran en ensayos clínicos con estos y otros fármacos como el Remdesevir o fármacos reposicionados. Por último se valora en cada paciente la posible utilidad de potenciar su respuesta inmne con Interferón o bloquear la tormenta de citocinas con anticuerpos contra Interleucina-6. Aunque no exista una eficacia demostrada de estos tratamientos, se quiere así dar la posibilidad a los pacientes de tener un beneficio con medicamientos poco tóxicos mientras llegan los nuevos fármacos que se están ensayando.

Una última reflexión, creo que las compañías farmacéuticas, el gobierno y los propios investigadores deberíamos ser más prudentes cuando hablamos de la utilidad de los distintos fármacos. Lo único que sabemos es que no sabemos si funcionan, o que su utilidad es limitada. Mientras no tengamos resultados claros de los ensayos en marcha es mejor no levantar expectativas. 

Se que la situación es tan desesperada que tanto médicos como pacientes y familiares esperamos el medicamento "milagro" que cure esta infección que tanto dolor está causando. Pero es un error despertar esperanzas sin datos sólidos porque la decepción que sigue es difícil de perdonar y hace que se pierda la confianza en el trabajo serio y callado de la ciencia. un trabajo que hay que respetar por todos con el rigor y el silencio que merece hasta que tengamos resultados. 

Entonces lo celebraremos de verdad.